Здавалося б, нестача кисню — це щось страшне і небезпечне. Звісно, так може бути. Але не завжди. Американські онкологи Вільям Келін і Грегг Семенца та британський нефролог Петер Раткліфф у 2019 році отримали Нобелівську премію за дослідження про те, як клітини організму реагують на гіпоксію — нестачу кисню. Відкриття допомагає у розробці ліків проти раку та інших хвороб.

У Києві вже третій рік поспіль розповідають, за що дають Нобелівку. 7 грудня, напередодні Нобелівської премії у Стокгольмі, відбувся NOBILITET — київська пре-паті вручення нагород.

За які відкриття вручили «нобелівку» у галузі медицини цього року, як і чому організм реагує на нестачу кисню при фізичних навантаженнях і в умовах стресу та як гіпоксія може лікувати, розповіла Тетяна Древицька — генетик, кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник Інституту фізіології ім. О. Богомольця. «Букви» записали головне з її виступу.

Білок, який допомагає при гіпоксії

На думку Тетяни Древицької, премію за таке відкриття Семенци, Раткліффа і Келіна могли дати й раніше, на початку 2000-х. За її словами, на той момент наука вже знала багато про те, що відбувається всередині клітин.

«Але Нобелівський комітет вирішив, що відкриття достойне премії саме зараз, бо стало зрозуміло, яку користь людям воно може принести. Зараз ми справді користуємось цим відкриттям, щоб шукати ліки від певних хвороб. Яке ж відкриття здійснили вчені? Спершу кілька слів про те, які процеси вони досліджували»,— каже вона.

Організм людини складається з мільярдів різних клітин. Кожна «заточена» під певні функції, але всіх їх об’єднує одне: у їхньому ядрі є ДНК. Є і гени, які відповідають буквально за все. Зокрема, за синтез білків.

«Недарма говорять, що життя — це функціонування білкових тіл. У ядрі клітини постійно синтезуються різноманітні білки. Грегг Семенца займався проблемами анемії. Це нестача червоних кров’яних тілець — еритроцитів. Мабуть, ви чули про них, коли здавали загальний аналіз крові. У них знаходиться гемоглобін, який і переносить кисень організмом.  Семенца вже на початку 80-х побачив таке явище: якщо людина знаходиться, скажімо, в горах, і дихає повітрям із зниженим вмістом кисню або має якусь проблему в легенях, при якій не може отримати з повітря достатньо кисню, то кількість еритроцитів у крові збільшується», — розповідає Древицька.

У той період науці вже було відомо: є гормон еритропоетин, який регулює кількість еритроцитів. Він виділяється нирками. Семенца почав шукати зв’язуючи ланку між нестачею кисню в організмі й впливом на нирки. Він намагався виявити, чому саме так відбувається.

Якось під час дослідження він побачив, що коли клітину в культурі помістити в середовище з малою кількістю кисню і поживних речовин, то вона уповільнює всі свої внутрішні процеси. Це означає, що клітина починає синтезувати менше білків, бо  їй не вистачає енергії. На фоні цього вчений виявив: в таких умовах клітини всі білки знижуються, а один — підвищується. Вчений припустив, що цей білок і є зв’язучою ланкою між недостатністю кисню та синтезом гормону, який продукує більшу кількість еритроцитів. Його припущення виявилося правильним. Цей білок назвали HIF. Англійською — hypoxia inducible factor (фактор, спричинений гіпоксією — ред.). Це все про процес, який з’являється, коли нам не вистачає кисню з різних причин і в різних місцях — в легенях, у крові, у клітинах.

Фактично кожна клітина нашого тіла постійно знаходяться в стані нібито очікування, що раптом зараз нам не вистачить кисню. Білок HIF утворюється в організмі постійно, аби вберегтися й вижити, «раптом що». Період життя цього білка — 5 хвилин.

«Так відбувається постійно, доки організм або якась одна клітина не потрапить в умови гіпоксії. І тоді «вмикається» ще один білок, який допомагає HIF. З його допомогою HIF потрапляє у ядро клітини — «святе місце», де міститься генетична інформація, і починає «вмикати» синтез інших білків. Вони й допоможуть клітині вийти із цього складного становища. Ми називаємо це клітинною адаптацією. Тут все залежить від того, наскільки довгою буде гіпоксія. Якщо власних резервів клітині вистачить, щоб її пережити, то тоді вона буде більш витривалою до наступного її впливу», — додає генетик.

Коли клітина опиняється в умовах гіпоксії, HIF переводить її в режим «без кисню». До клітини можна «залучити» додаткові судини. Це називається васкуляризація — формування нових кровоносних судин. Тоді клітинка в умовах недостатності кисню починає отримувати його більше. А з киснем — ще більше поживних речовин. HIF також дозволяє клітині ділитися, якщо кисню достатньо.

«Темна сторона» HIF

«HIF має під своїм контролем багато генів. Це означає, що цей білок дуже важливий для організму. Але він може діяти на організм і патологічно. Наприклад, брати участь у розвитку злоякісної пухлини і сприяти метастазуванню клітин», — каже Тетяна Древицька.

Це відкриття може допомогти у лікуванні раку, пояснює вона: «Ми вже знаємо багато молекул, які впливають на розвиток патологічних станів. Ми вміємо їх активувати або гальмувати. Перше, що почали робити клініцисти і лікарі, коли дізнались про цю систему, — використовувати її для лікування онкологічних хвороб. Під час розвитку пухлини рівень HIF збільшується, тому що пухлина користується цим необхідним для виживання механізмом, аби рости. Тому тут треба шукати молекули, які блокують HIF».

Розробляються важливі фармакологічні препарати  — інгібітори або блокатори цієї системи. Вони не дозволяють пухлині користуватись таким механізмом. Вже досить багато молекул розроблені і синтезовані. Станом на зараз відомо про 146 клінічних досліджень, які зараз проводять стосовно роботи цієї системи. Перше велике дослідження в цій галузі було проведене у 2010 році: вчені намагалися не дати синтезувати цю молекулу з білком. Дослід був вдалим, але Тетяна Древицька зауважила, що з якихось причин поки немає ліків, які би мали у своєму складі цю молекулу.

Крім онкології, є ще цілий список хвороб, що стосуються цієї системи. Наприклад, гіпоксія розвивається у місці, де був інфаркт. Це пошкоджує тканини й ділянки навколо них. У постраждалих від гіпоксії зонах виникає ще й запалення. Якщо ми навчимо клітини адаптуватись до такого стану заздалегідь, це покращить лікування після інфаркту або може навіть і дозволить його попередити. Адже реабілітація після інфаркту та інсульту може бути доровартісною і вимагати багато часу й зусиль.

Як дефіцит кисню приносить користь

Гіпоксію ми можемо відчувати контрольовано, тобто за власним бажанням, каже Тетяна Древицька. Наприклад, така гіпоксія завжди буває при фізичних навантаженнях і заняттях будь-яким видом спорту. Вона виникає через надмірне споживання кисню м’язами. Це добре, адже йде організму на користь.

«Щоб збільшити корисний вплив гіпоксії на організм, найперше варто збільшити гіпоксію навантаження. Зараз лікарі радять займатись фізичними навантаженнями середньої інтенсивності сім годин на добу. Просто заради цікавості порахуйте, скільки ви витрачаєте на це часу за день та збільшіть кількість таких навантажень», — радить вчена.

Є ще так звана гіпоксична гіпоксія. Вона підходить скоріше «просунутим» користувачам. Це зниження рівня кисню у вдихувальному повітрі. Її часто використовують при підготовці олімпійських чемпіонів. Вони тренуються як і завжди, але при цьому перебувають у горах. Тоді вони отримують більше користі від тренувань, бо додається ще один фактор — зниження рівня кисню у повітрі, яке вони вдихають.

Для тих, хто не має можливості їхати в гори, розробили гіпокситрони — пристрої (зокрема, у вигляді масок), з яких людина дихає під час тренувань. Вдихання повітря зі зниженим рівнем кисню допомагає покращувати результати тренувань і стан здоров’я в цілому. Є ще «гаджет» для зовсім лінивих — палатка, всередині якої можна дихати «гірським» гіпоксичним повітрям будь-де.

Київська школа гіпоксії, якою можна пишатись

Переривчаста гіпоксія — ще один науково доведений метод, який використовується у світі, і в Україні також. Зокрема, його широко застосовують в Інституті Амосова перед кардіологічними операціями. У манжетці пристрою, подібного до приладу для вимірювання тиску, створюється тиск, більший за наш артеріальний. Пацієнту при процедурі кількома епізодами передавлюють ліктьову артерію — по 5 хвилин. Якщо провести чотири таких цикли процедури, це буде захищати від ушкоджень серця, каже генетик.

«Вчені довели, що коли одна частина руки відчуває ішемію (нестачу кисню і поживних речовин), у кров в цей час виділяються так звані протекторні молекули. Коли ми відпустимо руку, ця кров відтече від руки і досягне всіх органів. Це дійсно дає результати, особливо коли пацієнту рекомендоване хірургічне втручання»,— пояснює Тетяна Древицька.

Втім, ішемія — це не тільки про серце та мозок. Будь-яка клітина нашого організму може буди ішемізована. Наприклад, клітини нирок, печінки. Такі процедури можна використовувати не тільки для того, щоб людина краще перенесла операцію. Гіпоксичні тренування можна проводити до ішемії, під час та після інфаркту, коли пацієнту треба реабілітація.

Україна може пишатись тим, що має свою школу гіпоксії, каже вона. Учень Олександра Богомольця, патофізіолог Микола Сиротинін одним з перших почав вивчати ці питання і мав наукові обґрунтування довшого життя тих, хто мешкає у гірській місцевості. Він є засновником київської школи гіпоксії. У столичному Інституті фізіології ім. Богомольця НАН України є відділ, який вивчає гіпоксію та її дію на організм та на окремі клітини. Крім того, є й спільна велика монографія цьогорічного нобелівського лауреата Грегга Семенци й українських вчених про переривчасту гіпоксію.

«У київській школі гіпоксії створили сучасну, так звану українську класифікацію гіпоксії, якою наразі користується весь світ. З легкої руки професора Ірини Маньковської в Україні почалися дослідження молекул, які відкрив Грегг Семенца. Дослідження цих процесів тривають і далі. Це дуже перспективо. Адже, маючи прилад гіпокситрон, ми можемо відкрити нові способи його застосування у майбутньому», — підсумовує генетик.